Sob o microscópio: APIs altamente potentes e cargas úteis tóxicas

O Dr. William Sanders discute as tendências no desenvolvimento e fabricação de ingredientes farmacêuticos ativos altamente potentes (HPAPIs) e cargas úteis tóxicas para conjugados de drogas de anticorpos (ADCs).

Como as mudanças recentes na indústria farmacêutica afetaram as organizações de manufatura por contrato (CMOs), especificamente com relação às HPAPIs?

Nos últimos 15 anos, houve uma mudança significativa no foco na terapêutica anticâncer. Como resultado, a proporção de HPAPIs e ADCs nos respectivos pipelines da maioria das empresas farmacêuticas aumentou dramaticamente. Esse aumento no pipeline clínico de HPAPIs e ADCs mudou as demandas de parceiros de fabricação por contrato e aumentou a necessidade de recursos de manuseio de alta potência. O resultado é uma escassez global de capacidade de produção, tempos de espera mais longos para o início do projeto e atrasos mais longos na progressão de candidatos a medicamentos através do pipeline clínico.

Uma compreensão de toda a indústria da toxicologia de materiais altamente potentes aumentou exponencialmente conforme o pipeline clínico se expandiu. A aquisição e análise de um espectro mais amplo de dados toxicológicos levaram a uma atribuição mais rigorosa de limites de exposição e à implementação de práticas de higiene industrial mais rígidas, destinadas a aumentar a segurança do trabalhador. A combinação de um número maior de HPAPIs, uma compreensão mais completa da toxicidade e capacidade limitada de lidar com compostos altamente potentes na indústria de CMO está enfatizando os limites dos CMOs em atender às expectativas de fornecimento de seus clientes farmacêuticos.

Como a filosofia de desenvolvimento de processos muda como resultado?

A química do processo em si não muda devido à potência dos compostos sob investigação. A otimização da reação, a avaliação dos parâmetros críticos do processo e os estudos de robustez do processo são relevantes independentemente da potência do composto. Na maioria dos casos, HPAPIs e ADCs comerciais requerem quantidades relativamente pequenas de API no pico de demanda. Essa realidade abre uma variedade de técnicas de processamento normalmente consideradas incompatíveis (por exemplo, purificação cromatográfica em coluna) com a produção comercial de APIs mais tradicionais e menos potentes. Embora os requisitos de desenvolvimento químico de HPAPIs possam ser semelhantes ou até menos restritivos do que os APIs tradicionais, uma compreensão íntima das técnicas de produção de sistema fechado e tecnologias de contenção é essencial para a fabricação de HPAPIs. O projeto da instalação, as tecnologias de isolamento e as práticas gerais de produção podem ser mais restritivas em relação aos procedimentos de manuseio em comparação com aqueles empregados na fabricação típica de API. A consideração cuidadosa do fluxo de material e equipamento deve ser parte integrante da fase de desenvolvimento e incorporada ao plano de produção. Além disso, a avaliação contínua de novas tecnologias e técnicas de contenção durante a fase de desenvolvimento é crítica para o sucesso.

Quais tecnologias-chave são importantes para a fabricação HPAPI?

O projeto do isolador, o projeto do laboratório e as práticas de contenção são essenciais para a fabricação segura de HPAPIs. No final do século 20, as capacidades de contenção eram muito limitadas na indústria de CMO e as práticas comuns empregadas na época foram aprimoradas para conter compostos com base nas avaliações toxicológicas em evolução. A evolução da tecnologia e do know-how melhorou drasticamente a segurança do trabalhador, mas isso vem com um aumento correspondente no custo do projeto, construção e operação das instalações. No início de 2000, apenas uma pequena parte do SAFC da Merck ©® portfólio consistia em HPAPIs ou cargas úteis tóxicas. Hoje, uma parte significativa do SAFC da Merck ©® portfólio requer contenção HPAPI. Essa tendência é amplamente aplicável ao setor, resultando em investimentos significativos em atualizações de instalações necessárias para fabricantes contratados que buscam competir no espaço HPAPI. Embora a adaptação de técnicas de processamento tradicionais para maximizar a contenção seja o foco principal na manufatura HPAPI, novas tecnologias, como manufatura de fluxo contínuo (CFM), são muito promissoras, onde sistemas fechados podem ser utilizados para melhorar as práticas de contenção tradicionais. CFM é altamente atraente para a produção HPAPI e oferece uma grande promessa para
grupos experientes de desenvolvimento de processos químicos e engenharia para projetar processos futuros que sejam mais seguros e eficientes.

Que outras implicações de maiores toxicidades e maior foco nas práticas de higiene industrial são importantes para reconhecer?

A implicação mais significativa é que as operações da unidade HPAPI demoram mais. Muitas operações de sistema fechado são restritivas e aumentam o tempo necessário em comparação com as operações históricas da unidade. Em última análise, isso pode levar a processos de fabricação mais caros. Independentemente disso, a segurança do trabalhador sempre exige maior consideração e justificativa de custos. Os clientes da indústria farmacêutica precisam estar cientes da possibilidade de tempos de espera mais longos para a substância medicamentosa HPAPI e cargas úteis de ADC. No final, a promessa dessas novas terapêuticas, o aumento da eficácia, segurança e melhores resultados para os pacientes supera qualquer despesa extra derivada de garantir a segurança daqueles encarregados de produzir os medicamentos mais promissores do futuro.

Dr. William Sanders

Will é o Diretor de Desenvolvimento de Processos da Millipore Sigma's Madison, WI SAFC® e esteve diretamente envolvida no desenvolvimento de uma variedade de HPAPIs comerciais de pequenas moléculas e cargas úteis tóxicas para ADCs. Ele é um químico orgânico sintético com formação e possui um PhD pela Universidade de Wisconsin. Ele tem mais de 20 anos de experiência em química medicinal e de processo, com os últimos 14 anos na MilliporeSigma em Madison, WI e Gillingham, Reino Unido. Seus interesses atuais incluem a implementação de uma plataforma de desenvolvimento automatizada, PAT e soluções abrangentes de gerenciamento de dados no desenvolvimento de processos.